Накопление лекарственного вещества в организме обозначают термином кумуляция. Во избежание токсических эффектов, обусловленных кумуляцией лекарственных веществ. Фармакопеей установлены высшие допустимые суточные дозы. Обычно они превышают высшую разовую дозу приблизительно в три раза. Для лекарственных веществ, особенно долго задерживающихся в организме, помимо высшей суточной дозы, имеет также значение курсовая доза, т. е. количество лекарственного вещества, которое может быть дано больному на протяжении курса лечения. При повторном воздействии на организм веществами, вызывающими необратимые или неполностью обратимые эффекты, может происходить накопление вызываемых ими изменений (кумуляция эффекта), что приводит иногда к тяжелым явлениям отравления. Примером такого рода кумуляции может служить хроническое отравление алкоголем. Повышение чувствительности организма к лекарственному веществу при повторном его введении называется сенсибилизацией. При этом введение лекарственного вещества вызывает неспецифический синдром, свойственный аллергическим реакциям: крапивница, отек слизистых, опухание суставов, повышение температуры и т. д.
Вследствие острого нарастания действия встречается немало случаев появления токсических симптомов на вершине действия, причем терапевтический уровень может быть еще не достигнут. В связи с этим дозу приходится дробить на две, а в некоторых, особо ответственных случаях (инфаркт миокарда) -на три и четыре инъекции в день, чтобы избежать токсического эффекта. При наблюдении над больным не только сразу же после инъекции строфантина, но и через 1-2 часа нередко можно отметить короткую бигеминию, групповые экстрасистолы. Они могут быть очень непродолжительны и быстро исчезнуть, но даже кратковременные нарушения ритма-сигнал того, что нельзя увеличивать разовую дозу. Если состояние больного все-таки требует увеличения дозы, то для того чтобы избежать катастрофических последствий в период наибольшего действия строфантина, следует разделить нужную дозу на две – три инъекции или перейти на внутримышечное введение, но не увеличивать разовой дозы, иначе на вершине действия можно получить такое осложнение, после которого лечение окажется бесполезным.
В современной зарубежной медицинскиее термин «кумуляция» вытесняется понятием о так называемой квоте элиминации. Это понятие более точно и имеет практическое значение при подборе так называемых поддерживающих доз. Мы исходили обычно из положения, что из организма выделяется ежедневно количество гликозидов, соответствующее 0,1-0,15 г порошка наперстянки. Это положение неверно. Квота элиминации, т. е. количество выделяемого гликозида, выражается в процентах по отношению к накопленному в организме количеству. Потому в начале лечения выделяется меньше, чем мы думали, в конце – больше. По современным представлениям, в листьях пурпурной наперстянки содержатся два основных гликозида: дигптоксин и гитоксин. Считавшийся прежде третьим |Италии оказался смесью дигитоксина и гитоксина. Дигитоксин и гитоксин обладают примерно одинаковым сердечным действием, но кумуляция их различна.
Адренолитический эффект, как, например, у фентоламина, отсутствует. Первые впечатления клиницистов были чрезвычайно благоприятными. Препарат выгодно отличался от ганглиоблокаторов отсутствием подавления блуждающего нерва. Однако очень быстро наступило разочарование. Уже через 3 года целый ряд врачей, дававших ранее прекрасные отзывы, отказались от бретилия тозилата и даже предостерегали против его применения. Основания к отрицательному отношению следующие: 1) неравномерность всасывания и большие колебания давления (длительность действия 4-5 часов); 2) необходимость довольно быстрого повышения дозировки (до 5-6 г в день) вследствие наступающего привыкания; 3) побочные явления, среди которых главное место занимает наблюдавшаяся у 25- 40% больных резкая боль в околоушной железе, наступавшая при жевании и даже одной мысли о жевании, еде. Наиболее вероятным объяснением патогенеза этих болевых приступов является резкое усиление секреции околоушной железы с одновременным спазмом выводного протока. По аналогии с этим описывались и боли в животе, относимые за счет аналогичного механизма в поджелудочной железе. Боль наступала иногда через недели и даже месяцы после прекращения приема орнида. Считается, что этот препарат накапливается в околоушной железе. Значительно более благоприятные отзывы вызвал препарат, принципиально аналогичного действия-гуанетидин, получивший в дальнейшем название исмелина, а в России – октадина . В отличие от орнида действие октадина при однократном внутривенном введении длится свыше 48 часов. Это и достоинство, и недостаток препарата. Для больного это достоинство, так как создает значительно более равномерное, чем при орниде, гипотензивное действие, даже при приеме 1 раз в сутки, для врача – недостаток, так как затрудняет подбор оптимальной дозировки и заставляет его все время опасаться кумуляции, особенно опасной, если вспомнить о симпатолитическом механизме действия препарата.
В большинстве случаев во время сна после приема снотворных барбитурового ряда и карбромала даже в комбинации с эйкодалем (синоним текодин) не наступает успокоения вегетативно обусловленных нарушений и почти в Уз случаев наблюдается их резкое усиление. Только введение аминазина приводило к сглаживанию волн третьего порядка и устранению дыхательных, аритмий. Большая часть барбитуратов в организме частично разрушается (исключение составляет веронал) и выводится почками. Больному с недостаточностью выделительных органов (нефрит или сердечная декомпенсация) эту группу средств надо назначать с осторожностью, так как выведение замедленно. Кроме того, сами барбитураты могут уменьшить диурез и тем самым усилить кумуляцию. Веронал был назван так в честь Вероны, где разыгрывалась трагедия Ромео и Джульетты, – в честь сонного напитка, который монах дал Джульетте. Более правильным является современное название «барбитал», основанное на химическом строении этого вещества. Барбитал обладает энергичным снотворным действием, не влияя заметно на органы кровообращения и дыхания. Осторожность требуется только в случаях тяжелой сердечной декомпенсации, а также при заболеваниях печени и почек. В фармакологических опытах выяснено, что через 48 часов выделяется только 65% введенного количества барбитала. Расщепления в организме, по-видимому, не происходит. Выделение после однократного приема длится 9-10 дней. Этим объясняются нередко наблюдающееся последействие (тяжесть в голове утром) и явления кумуляции. Уже после 3-5 дней регулярного приема полной дозы (0,5 г) может появиться головокружение, слабость, «пьяная походка», тошнота и даже рвота. Такие больные производят впечатление неврологических (особенно после длительного регулярного приема барбитала): с атактической походкой, несвязной речью, не всегда правильной ориентировкой в окружающей обстановке, со слюнотечением, запором, дурным запахом изо
Накопление лекарственного вещества в организме обозначают термином кумуляция. Во избежание токсических эффектов, обусловленных кумуляцией лекарственных веществ. Фармакопеей установлены высшие допустимые суточные дозы. Обычно они превышают высшую разовую дозу приблизительно в три раза. Для лекарственных веществ, особенно долго задерживающихся в организме, помимо высшей суточной дозы, имеет также значение курсовая доза, т. е. количество лекарственного вещества, которое может быть дано больному на протяжении курса лечения. При повторном воздействии на организм веществами, вызывающими необратимые или неполностью обратимые эффекты, может происходить накопление вызываемых ими изменений (кумуляция эффекта), что приводит иногда к тяжелым явлениям отравления. Примером такого рода кумуляции может служить хроническое отравление алкоголем. Повышение чувствительности организма к лекарственному веществу при повторном его введении называется сенсибилизацией. При этом введение лекарственного вещества вызывает неспецифический синдром, свойственный аллергическим реакциям: крапивница, отек слизистых, опухание суставов, повышение температуры и т. д.